【不良反應】

本品的不良反應可分為兩類，一類是由于藥物的藥理作用引起。如潮熱、陰道出血、陰道分泌物增多外陰瘙癢和燃瘤反應，另一類是一般的不良反應，如胃腸不適、頭痛、頭暈，偶爾還有液體潴留和脫發。

當不良反應嚴重時，可以通過降低劑量(至不少于20mg/天)來減輕不良反應，同時不會失去對疾病的控制。如果降低劑量而不良反應情況沒有改善，應停止本品的治療。

臨床試驗中的不良反應

關于不良反應的發生頻率定義如下：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；偶見(≥1/1000，<1/100)；罕見(≥1/10000，<1/1000)；十分罕見(<1/10000)；不明確(基于現有數據無法估計)。

以下頻率類別是根據一項在國外開展的大型臨床II期研究不良事件數據歸納得出，該III期臨床研究共納入9366名接受了5年可手術性治療絕經后女性乳腺癌患者。

表1按系統器官分類和頻率劃分的藥物不良反應

^a在該研究中他莫昔芬治療組(n=3094)未報道有這種不良反應。但已在其他試驗或其他途徑中報道過。使用估值點的95%置信區間上限計算頻率(基于3/X，X代表臨床研究樣本量，例如3094)，計算結果為3/3094，相當于“罕見”頻率類別。

^b在其他主要臨床研究中未觀察到該事件。使用估值點的95%置信區間上限計算頻率(基于3/X，X代表主要臨床研究樣本量13357名患者)。計算結果為3/13357。相當于“十分罕見”頻率類別。

上市后應用經驗

報告頻率較低的不良反應有陰道出血、陰道分泌物增多、月經失調、皮疹和頭痛。通常這些都不足以要求減少劑量或停止治療。本品治療中已報告有非常罕見的多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、大皰性天皰瘡、間質性肺炎，并報告有罕見的超敏反應，包括血管性水腫。在某些病例中，距發作的時間超過一年。罕見情況下，血清甘油三酯水平升高可能與使用本品有關，一些病例伴有胰腺炎。

【禁忌】

1、孕婦或有妊娠計劃的婦女(參考【孕婦及哺乳期婦女用藥]及【注意事項]項)禁用。在治療前，必須仔細檢查所有擬接受本品治療的絕經前患者，以排除妊娠的可能性；

2、對本品或其中任何成份過敏的患者禁用；

3、有眼底病變者禁用(參考【注意事項]項)；

4、禁止與阿那曲唑聯用。

【注意事項】

警告及重要注意事項

1、與其他附加激素療法(雌激素和雄激素)一樣，在開始本品治療的幾周內，一些骨轉移性乳腺癌患者報告了高鈣血癥。如發生骨轉移，在治療初期需定期查血鈣；如果確實發生高鈣血癥。應采取適當的治療措施：如果嚴重，應停止使用本品。

2、絕經前女性接受本品治療乳腺癌時。有一定比例的患者發生月經失調或閉經。與他莫昔芬治療相關的子宮內膜變化相關疾病的發生率增加，包括增生、息肉、子宮內膜癌和子宮肉瘤(主要是惡性苗勒氏管混合瘤)。相關機制尚不清楚，可能與他莫昔芬類雌激素效應有關。

3、子宮內膜癌發生風險與多個因素有關，其中大多數因素可影響雌激素水平。因此，本品可增加子宮內膜癌的發生風險。此外。其他風險因素包括肥胖、從未生育、糖尿病、多囊卵巢綜合征和單用睢激素的激素替代療法。另外隨著年齡的增長，子宮內膜癌的發生風險也普遍存在。任何接受或曾經接受過本品治療的患者出現異常的婦科癥狀。特別是非月經期陰道出血，或出現月經不調、陰道分泌物增多和盆腔疼痛或壓迫感等癥狀。應及時就醫。

4、在臨床研究中有接受本品治療的乳腺癌患者發生了子宮內膜和對側乳腺以外部位的第二原發性腫瘤(包括肝癌。在本品40mg/日輔助治療2~5年的Swedish試驗中，本品治療組報告有3例肝癌。而觀察組有1例肝癌)的報告。尚未明確本品與。上述第二原發腫瘤的關系，上述觀察結果的臨床意義尚不清楚。

5、本品與肝酶水平變化有關，在罕見情況下，還有一系列更嚴重的肝臟異常，包括脂肪肝、膽汁淤積、肝炎和肝壞死。這些嚴重事件中，少數結局為死亡。在所報告的大多數事件中，與本品的關系尚不明確。但是，已報告了一些積極的再次用藥和停止用藥。肝功能異?；颊邞饔帽酒?。

6、靜脈血栓栓塞風險

?本品可使健康女性靜脈血栓栓塞風險升高2--3倍。

?對于乳腺癌患者，醫生出具本品處方時應仔細評估患者個人和家族靜脈血栓栓塞病史。如果提示有血栓前風險。應進一步評估患者的血栓栓塞風險因素。對血栓栓塞風險測試呈陽性的患者應進行說明?；讷@益和風險綜合評估結果決定對這些患者是否出具本品處方，出具本品處方時可與抗凝藥物聯用。

?嚴重肥胖、年齡增加和所有其他靜脈血栓栓塞風險因素可進一步增加靜脈血栓栓塞的風險。醫生應基于獲益和風險綜合評估結果決定對患者是否出具本品處方。伴隨化療也會增加乳腺癌患者靜脈血栓栓塞風險，因此對有多種靜脈血栓栓塞風險因素的乳腺癌患者而言采取長期的抗凝預防措施是合理的。

?手術和長期臥床：對于乳腺癌患者。只有當他莫昔芬所致血栓形成風險明顯大于中斷治療的風險時，才應終止本品治療。所有患者應接受適當的預防血栓形成措施。預防措施應包括住院期間使用分級加壓長襪。盡早進行自主活動(如可能)和抗凝治療。

?如果患者出現靜脈血栓栓塞，應立即停止他莫昔芬治療，并采取適當的抗血栓措施。對于接受本品治療的乳腺癌患者，應綜合評估患者獲益和風險。在此基礎上決定是否繼續接受本品治療，當繼續接受本品治療時。應同時采取合理的預防性抗凝措施。

?患者一旦出現任何靜脈血栓栓塞癥狀，建議立即聯系醫生進行處置。

7、本品可增加顯微外科乳房重建患者微血管并發癥的風險。

8、在接受本品的受試者中已報告有眼部癥狀，包括角膜異常、對顏色的視覺感知下降、視網膜靜脈血栓形成和視網膜病變。在接受本品治療的受試者中，已報告白內障的發病率以及需要進行白內障手術的發生率增加。有眼底疾病者禁用本品。

其它一般注意事項

1、本品處方中含有乳糖?；加泻币姷倪z傳性疾病一半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應使用本品。

2、對駕駛和使用機器能力的影響：他莫昔芬不太可能損害患者駕駛或操作機器的能力。然而據報道。使用本品可能會導致疲勞，在駕駛或使用機器時應謹慎。

3、運動員慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1、建議有生育潛能的女性在使用本品期間避免妊娠。如果性行為活躍，應采用避孕套避孕或其他合適的非激素避孕措施。絕經前患者在治療前必須仔細檢查以排除妊娠。如果患者在服用本品期間妊娠?；蛟谕Ｖ怪委熀髢蓚€月內妊娠，應告知其本品對胎兒的潛在危害。

2、妊娠期間禁止使用本品。盡管還未開展相關研究，但有少量女性使用本品后發生自然流產、出生缺陷和胎兒死亡的報告。

3、目前尚不清楚他莫昔芬能否通過母乳分泌，因此在母乳喂養期間不建議使用本品。

【兒童用藥】

本品在兒科人群中的有效性和安全性尚未明確，不建議兒童使用他莫昔芬。

【老年用藥】

國外兩項臨床研究提示。老年患者與年輕患者之間未觀察到耐受性存在總體差異。

【藥物相互作用】

雌激素可影響本品治療效果。

本品與香豆素類抗凝劑聯用時，可能顯著增加抗凝效果。如果本品與香豆素類抗凝劑聯用治療乳腺癌，建議在治療初期就對患者進行仔細監測。

本品與細胞毒類藥物聯用治療乳腺癌時。發生血栓栓塞事件的風險增加，因此化療期間，對患者應采取必要的預防性措施。

與單獨使用他莫昔芬相比，他莫昔芬與阿那曲唑聯用輔助治療乳腺癌并沒有顯示出更好的療效。

他莫昔芬使來曲唑血漿濃度降低37%。他莫昔芬對其他抗腫瘤藥物(如環磷酰胺)和其他需要混合功能氧化酶激活的藥物的代謝和排泄是否有影響，目前尚不明確。

他莫昔芬經細胞色素CYP3A4介導代謝，與利福平等已知的CYP3A4誘導劑聯用會降低他莫昔芬血藥濃度，雖然與臨床的相關性尚不清楚，但他莫昔芬與CYP3A4誘導劑應謹慎聯用。

與溴隱亭聯用，可提高他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的血清水平。

藥代動力學相互作用研究資料顯示，CYP2D6抑制劑可降低他莫昔芬主要活性代謝產物4-羥基-N-去甲基他莫昔芬的血漿濃度。其血漿濃度降低了65-75%。另外本品與SSRI抗抑郁藥(例如帕羅西汀)聯用，可降低他莫昔芬療效。因此應盡可能避免與已知的CYP2D6抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁。西那卡塞或安非他酮)聯用。

【藥物過量】

從理論。上講。過量服用本品會導致藥物副作用的增強。在動物急性毒性研究中(每日推薦劑量的100-200倍)。在最高劑量下觀察到的毒性表現是呼吸困難和驚厥。

目前本品尚無人類急性藥物過量的報告。在一項針對晚期轉移性癌癥患者的研究中。在評估使用非常高的劑量逆轉多藥耐藥時。確定了本品的最大耐受劑量，并可觀察到急性神經毒性癥狀。表現為震顫、反射亢進、步態不穩和頭暈等。這些癥狀發生在治療開始后3-5天內，并在停止治療后2-5天內消失，未發現永久性的神經毒性。一名患者在停用本品且神經毒性癥狀緩解幾天后出現癲癇發作。癲癇發作與本品治療的因果關系尚不明確。這些患者劑量均大于400mg/m2負荷劑量。維持劑量為每日兩次150mg/m2。

在同一研究中，對患者給予大于250mg/m2的負荷劑量。維持劑量為每天兩次80mg/m2。觀察到心電圖QT間期延長。對于體表面積為1.5m2的女性來說，出現神經癥狀和QT改變時的最小負荷劑量和維持劑量與最大推薦劑量相比，至少高出6倍。

目前尚無藥物過量的特定治療方法：必須采取對癥治療。

【藥理毒理】

藥理作用枸櫞酸他莫昔芬是一種抗雌激素作用的非甾體藥物。他莫昔芬的抗雌激素作用與其能與雌激素競爭結合靶組織如乳腺上的結合位點有關。他莫昔芬可抑制7,12-二甲基苯并蒽(DMBA)誘導的大鼠乳腺癌的發生，引起DMBA誘導的腫瘤萎縮。在大鼠模型中，他莫昔芬通過結合雌激素受體發揮抗腫瘤作用。

在來源于人乳腺癌細胞的細胞胞漿中。他莫昔芬可與雌二醇競爭雌激素受體蛋白。

毒理研究

遺傳毒性：他莫昔芬在含有藥物代謝系統的經典的體內外原核或真核試驗系統中未見遺傳毒性。他莫昔芬引起大鼠肝組織和經培養的人淋巴細胞中的DNA加合物(3p-標記)的水平增高。他莫昔芬可增加人淋巴母細胞株(MCL-5)的微核水平?；谶@些發現，他莫昔芬對嚙齒動物細胞和人MCL--5細胞有遺傳毒性。

生殖毒性：雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天給予他莫昔芬0.04mg/kg/d(以mg/m2計。約為人每天最大推薦劑量的0.01倍)?？梢鸫菩源笫笊褪茉械膿p傷，生育力和生育指數明顯降低，胚胎全部死亡。

雌性大鼠于妊娠第7至17天給予他莫昔芬0.16mg/kg/d(以mg/m2計。約為人每天最大推薦劑量的0.03倍)，胚胎死亡率增加。兔給予≥0.125mg/kg/d(以mg/ m2計。約為人每天最大推薦劑量的0.05倍)?？梢鹞仗?、早產、胚胎死亡。大鼠、兔均未見致畸性改變。

生殖研究中。大鼠給予相當于或低于人用劑量的他莫昔芬，出現可逆的、非致畸性的骨骼發育改變。在大鼠生育力和兔致畸性研究中，相當于或低于人用劑量的他莫昔芬引起胚胎著床率降低，胚胎死亡率升高。宮內發育遲緩，以及一些大鼠幼仔的學習行為低于歷史數據。狨猴于器官形成期或妊娠后期給予他莫昔芬10mg/kg/d(以mg/m2計。約為人每天最大推薦劑量的2倍)。終止妊娠(該劑量引起一些動物停止妊娠)或繼續妊娠的動物均未見致畸性改變。

在嚙齒動物模型中，他莫昔芬(以mg/m2計。約為人每天最大推薦劑量的0.002-2.4倍)引起兩種性別動物的胚胎生殖系統發育出現改變(該變化與雌二醇、乙炔雌二醇、乙烯雌酚引起的改變相似)，雖然尚不知這些改變與臨床的相關性。但其中-些改變，特別是陰道腺病，與年輕婦女暴露于乙烯雌酚出現的改變相似，這種改變引起陰道或子宮頸出現進行性透明細胞腺癌的風險為1/1000。

尚無相關數據顯示他莫昔芬可通過人乳汁分泌，即使可通過乳汁分泌。尚無數據顯示乳汁中的他莫昔芬對哺乳期的嬰兒或動物有影響。小鼠或大鼠的新生幼仔通過母體(非乳汁途徑)直接暴露于他莫昔芬時可見：1)雌性嚙齒動物的生殖系統損傷(與人子宮暴露于乙烯雌酚產生的損傷相似)：2)雄性嚙齒動物的生殖系統功能缺陷，如睪丸萎縮和精子生成障礙。

致癌性：經典的致癌性研究中，大鼠連續2年經口給予他莫昔芬5、20、35mg/kg/d(以mg/m2計。約為人每天最大推薦劑量的1、3、7倍)。所有劑量組可見肝細胞癌明顯增加，20、35mg/kg/d兩組的該腫瘤發生率(69%)明顯高于5mg/kg/d組(14%)。在一個獨立的研究中，大鼠給予他莫昔芬45mg/kg/d(以mg/m2計。約為人每天最大推薦劑量的9倍)。在3--6個月時可見肝細胞腫瘤。

在兩個獨立的小鼠研究中。小鼠連續13到15個月給予他莫昔芬的反式外消旋體5、20、50mg/kg/d(以mg/m2計。約為人每天推薦劑量的0.5、2、5倍)?？梢娐殉差w粒細胞瘤和睪丸間質細胞瘤。

【藥代動力學】

以下為在國外開展的臨床藥代動力學研究資料：

吸收和分布

單劑量口服他莫昔芬20mg。給藥后約5小時達到平均血漿峰濃度40ng/mL(范圍35~45ng/mL)。他莫昔芬的血漿濃度呈雙相性降低，終末消除半衰期約為5-7天。N-去甲基他莫昔芬的平均血漿峰濃度為15ng/mL(范圍10~20ng/mL)?；颊呙咳湛诜纱嗡舴?0mg。連續服藥3個月，他莫昔芬的平均穩態血漿濃度為120ng/mL(范圍67~183ng/mL)。N-去甲基他莫昔芬為336ng/mL(范圍148~654ng/mL)。每日一次他莫昔芬20mg。連續3個月給藥后。他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的平均穩態血漿濃度分別為122ng/mL(范圍71~183ng/mL)和353ng/mL(范圍152~706ng/mL)。治療開始后，約在4周內達到他莫昔芬的穩態血藥濃度，并約在8周內達到N-去甲基他莫昔芬的穩態血藥濃度，表明該代謝物的半衰期約為14天。每日兩次本品10mg和每日-次本品20mg的穩態交叉等效性研究中，本品20mg與10mg之間生物等效。本品血清白蛋白結合率高(>99%)。

代謝

他莫昔芬通過羥基化、去甲基化和結合反應代謝，產生幾種與母體化合物具有相似藥理活性的代謝產物，并發揮治療作用，N-去甲基他莫昔芬是患者血漿中發現的主要代謝物，N-去甲基他莫昔芬的生物活性與他莫昔芬相似，4-羥基他莫昔芬和他莫昔芬的側鏈伯醇衍生物已被鑒定為血漿中的次要代謝物。他莫昔芬是細胞色素P-4503A、2C9和2D6的底物，也是P-糖蛋白的抑制劑，在缺乏CYP2D6酶的患者中，4--羥基-N-去甲基他莫昔芬血漿濃度比正常CYP2D6酶活性患者低約75%，與強效CYP2D6抑制劑聯用可降低4-羥基一N-去甲基他莫昔芬的循環水平。

排泄

女性受試者給予1C-他莫昔芬20mg的研究表明，約65%給藥劑量在2周內經體內排出，表明本品主要消除途徑是經糞便排泄，該藥物主要作為極性結合物被排泄，原型藥物和非結合型代謝物占糞便總放射性活度的比例不到30%。

特殊人群

年齡、性別和種族對他莫昔芬藥代動力學的影響尚未確定，但在國外開展的一項臨床研究中，2至10歲McCuneAlbright綜合癥女童每天服用20mg他莫昔芬，持續給藥12個月，與成人相比，這些女孩出現年齡依賴性的清除減少和暴露(AUC)增加(年齡最小患者AUC增加高達50%)。